里程碑！首款NASH療法獲FDA批準(zhǔn)

激石Pepperstone(http://1adez.com/)報(bào)道：

今日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)其藥品Rezdiffra（resmetirom）聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)，治療患有中重度肝纖維化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）成人患者。根據(jù)新聞稿，這是獲得FDA批準(zhǔn)的首款NASH療法，標(biāo)志著該領(lǐng)域的一項(xiàng)重要里程碑。

NASH是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的更晚期形式，是導(dǎo)致肝臟相關(guān)死亡的主要原因，對(duì)全球衛(wèi)生系統(tǒng)造成日益加重的負(fù)擔(dān)。此外，NASH患者，特別是那些具有更多代謝風(fēng)險(xiǎn)因素（高血壓、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)病率和死亡率也相應(yīng)提高。一旦NASH發(fā)展為顯著的肝纖維化（F2和F3階段），患者產(chǎn)生不良肝損傷結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)急劇上升。NASH又名MASH，在2023年歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）大會(huì)上，來(lái)自多個(gè)不同國(guó)家與地區(qū)肝病協(xié)會(huì)的專家們決議更新這一疾病的命名。

Resmetirom是一款“first-in-class”的每日一次、口服甲狀腺激素受體（THR）-β選擇性激動(dòng)劑，旨在靶向NASH的關(guān)鍵基礎(chǔ)病因。甲狀腺激素通過(guò)激活肝細(xì)胞中的β受體，在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響從血清膽固醇和甘油三酯水平，到肝臟中脂肪病理性積聚等一系列健康參數(shù)。Resmetirom具有高選擇性，能夠避免激活介導(dǎo)肝臟外（包括心臟和骨骼）甲狀腺激素活性的THR-α受體，并且在肝臟部位被特異性攝取。之前的試驗(yàn)證實(shí)resmetirom的安全性，即對(duì)THR-α受體無(wú)活性，對(duì)骨骼或心臟參數(shù)無(wú)影響，同時(shí)不影響甲狀腺激素通路的其它激素。該療法曾獲美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療NASH。

Resmetirom的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)結(jié)果于今年2月發(fā)布于著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）之上。這項(xiàng)名為MAESTRO-NASH的3期臨床試驗(yàn)評(píng)估了resmetirom與安慰劑相比，治療有明顯肝纖維化（纖維化2級(jí)和3級(jí)）的NASH患者的效果，這一人群進(jìn)展到肝硬化和其他不良肝臟結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)較高。該研究包括一個(gè)在52周的活檢評(píng)估以支持加速批準(zhǔn)和一個(gè)持續(xù)54個(gè)月的臨床結(jié)果研究。

新聞稿指出，MAESTRO-NASH是首個(gè)在NASH患者中達(dá)到FDA提出的兩個(gè)主要終點(diǎn)的3期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)主要分析包含了966名患者，80 mg、100 mg resmetirom與安慰劑組分別有322、323與321名患者。數(shù)據(jù)顯示，在第52周時(shí)，分別有25.9%與29.9%的80 mg、100 mg resmetirom組患者實(shí)現(xiàn)NASH癥狀消除且肝纖維化未惡化，而安慰劑組中這一比例為9.7%（P<0.001）。此外，80 mg與100 mg resmetirom組患者分別有24.2%與25.9%實(shí)現(xiàn)了纖維化至少一個(gè)階段的改善且NAFLD活動(dòng)評(píng)分沒(méi)有惡化，相較之下安慰劑組患者在此數(shù)值的比率僅有14.2%（P<0.001）。這兩項(xiàng)主要終點(diǎn)被認(rèn)為很可能預(yù)測(cè)患者的臨床益處。

除了兩項(xiàng)主要終點(diǎn)外，MAESTRO-NASH研究還達(dá)到了多個(gè)次要終點(diǎn)，包括與基線相比肝酶水平統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著減少。與安慰劑相比，resmetirom治療組觀察到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在內(nèi)的多種脂質(zhì)和脂蛋白指標(biāo)顯著下降。

試驗(yàn)結(jié)果也表明，利用基于核磁共振的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段對(duì)肝臟脂肪水平的評(píng)估顯示，接受劑量為100 mg的resmetirom治療52周后，患者肝臟脂肪水平平均降低51%。肝纖維化、肝臟體積和脾 臟體積也顯著降低。

安全性方面，各試驗(yàn)組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似：80 mg resmetirom組為11.8%，100 mg resmetirom組為12.7%，安慰劑組為12.1%。

NASH療法的開(kāi)發(fā)是近年來(lái)產(chǎn)業(yè)關(guān)注的領(lǐng)域，除了Madrigal Pharmaceuticals，同樣專注于NASH的還有89bio公司。去年9月，其所開(kāi)發(fā)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）類似物pegozafermin用于治療NASH的2b期試驗(yàn)結(jié)果登上NEJM，分析顯示，有37%的15 mg pegozafermin治療組患者的NASH得到緩解，此數(shù)值在安慰劑組僅有2%，該療法用于治療NASH的3期試驗(yàn)預(yù)計(jì)于今年上半年啟動(dòng)。Sagimet Biosciences則在今年1月宣布其在研口服FASN小分子抑制劑denifanstat用于治療NASH的臨床2b期試驗(yàn)達(dá)成主要終點(diǎn)和多個(gè)次要終點(diǎn)，該公司預(yù)計(jì)于今年下半年啟動(dòng)3期試驗(yàn)。而Akero Therapeutics的在研藥品efruxifermin（EFX）用于治療NASH的3期試驗(yàn)也已經(jīng)開(kāi)展。

此外，隨著GLP-1療法在減重與糖尿病方面表現(xiàn)出顯著療效，行業(yè)也關(guān)注這類療法用于治療NASH的效果，許多相關(guān)試驗(yàn)也隨之開(kāi)展。例如，司美格魯肽用于治療NASH的2期臨床試驗(yàn)已產(chǎn)生了一些積極的數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)包含320名NASH患者的2期臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽劑量依賴性改善患者NASH癥狀的消除。去年6月，默沙東（MSD）公布了其GLP-1受體/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑efinopegdutide治療NASH的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果。與GLP-1受體激動(dòng)劑相比，efinopegdutide更為顯著地降低了患者肝臟脂肪水平。Efinopegdutide組患者24周后肝臟脂肪水平降低72.7%，活性對(duì)照組為42.3%。此外，禮來(lái)（Eli Lilly and Company）公司開(kāi)發(fā)的GLP-1/GIP受體雙重激動(dòng)劑tirzepatide，和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）與Zealand Pharma聯(lián)合開(kāi)發(fā)的GLP-1/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑survodutide，今年2月均在治療NASH的2期臨床試驗(yàn)獲得初步的積極結(jié)果。分析顯示，接受最高劑量tirzepatide治療的患者中，73.9%達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，在接受治療1年后NASH癥狀消除并且肝纖維化沒(méi)有惡化。另一方面，有高達(dá)83%接受survodutide治療的NASH成人患者獲得統(tǒng)計(jì)顯著的NASH癥狀改善，安慰劑組這一數(shù)值為18.2%。

而隨著新分子療法的逐漸成熟，產(chǎn)業(yè)界也開(kāi)始應(yīng)用這些科技于NASH療法的開(kāi)發(fā)上。例如，蘇州瑞博生物技術(shù)股份有限公司與勃林格殷格翰在今年1月達(dá)成超20億美元的研發(fā)合作，兩者將共同開(kāi)發(fā)治療NASH的RNAi療法。而通過(guò)對(duì)Tramontane Therapeutics公司的收購(gòu)，Kriya Therapeutics公司也獲得治療NASH的基因療法，Kriya計(jì)劃在2025年上半年將該在研基因療法推向臨床。日前，Ionis Pharmaceuticals亦宣布其在研反義寡核苷酸（ASO）療法ION224在兩種劑量（120 mg和90 mg）下均達(dá)到了主要終點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了肝臟組織學(xué)改善，并且還達(dá)到了NASH消退這一重要的次要終點(diǎn)。?????????