降脂藥賽道大變局：他汀藥物時代正在逝去

激石Pepperstone(http://1adez.com/)報道：

這個世界上最賺錢的藥物品類是什么？是新晉藥王K藥所代表的PD-1藥物，還是一針上百萬元的CAR-T療法？

其實都不是。這兩個藥物品類雖然含金量很高，但患者基數(shù)卻較為有限，真正賺錢的藥物一定是患者基數(shù)足夠大的，如一款兼具降糖和減肥功效的GLP-1藥物就撐起了諾和諾德5000億美元的市值。由此可見，一款優(yōu)秀的慢性病藥物，就是一臺永動的印鈔機。

遵循這一邏輯，同樣擁有大量患者群的降脂藥無疑擁有著極大潛力。在人口老齡化的趨勢下，高血脂已然成為與高血糖、肥胖同等量級的藥物市場。與GLP-1帶來的糖尿病迭代類似，降脂藥賽道實則也正迎來由PCSK9抑制劑帶來的變革。

01?一個即將逝去的時代

當(dāng)人類脂肪攝入過多，就易引發(fā)高脂血癥，亦稱為高血脂。它是一種體內(nèi)脂代謝紊亂引起代謝性疾病，通常表現(xiàn)為血漿中甘油三酯與總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低。

由于高血脂一般并沒有太多不適癥狀，因此很多患者都輕視了這種疾病。實際上，長期高血脂會誘發(fā)動脈粥樣硬化、冠心病、腎病、肝病等一系列疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，每年約有1700萬人死于這種慢性疾病，占全球總死亡人數(shù)的約30%。

降血脂藥物研發(fā)，最早可以追溯至100多年前。目前主流的降血脂藥物有他汀類（阿托伐他汀、匹伐他汀等）、貝特類（非諾貝特、吉非貝齊等）、膽酸螯合劑（考來替泊、鹽酸考來維侖等）、煙酸類（煙酸緩釋片）、膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）等。

縱觀整個降脂藥賽道，我國降脂藥市場天花板隨著時間而持續(xù)抬升。2017-2022年，我國降脂藥市場規(guī)模從274.4億元上升至470億元，年復(fù)合增長率11.36%，2023年市場規(guī)模已經(jīng)超過500億元。

所有的降脂藥物中，他汀類藥物是最主流藥物，占我國降脂藥總規(guī)模的90%以上。通過選擇性抑制膽固醇的合成限速酶HMG-CoA（羥甲戊二酰輔酶A）還原酶，上調(diào)細(xì)胞表面LDL(低密度脂蛋白)受體，加速血清LDL分解代謝，抑制VLDL（極低密度脂蛋白）合成，可以顯著降低血清中的血脂四項。

自1976年“他汀之父”遠(yuǎn)藤章發(fā)現(xiàn)他汀類藥物以來，這一大類藥物已經(jīng)經(jīng)歷了三次技術(shù)迭代。目前常用的他汀類藥物主要為第三代他汀類藥物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，以及匹伐他汀等。

憑借降脂效果以及在藥物安全性方面的顯著優(yōu)勢，第三代他汀類藥物在降脂藥市場中具有無可撼動的地位。輝瑞的立普妥（阿托伐他汀）作為第三代他汀類藥物的典型代表，在2011年專利到期前曾連續(xù)8年銷售額超過百億美元，是修美樂和K藥之前的“藥王”。

聚焦中國市場，2022年我國總體醫(yī)療機構(gòu)他汀類藥物銷售額達(dá)112.3億元，其中第三代他汀合計占總體他汀類市場的84.9%（阿托伐他汀以占比56.2%、瑞舒伐他汀23.5%、匹伐他汀5.2%）。

不過，隨著專利保護過期，他汀類藥物成為國內(nèi)企業(yè)仿制藥申報和一致性評價的熱點，也是集采的重要品種。在前3批集采中，就有4個品種被納入，中標(biāo)產(chǎn)品價格大幅降價的同時高血脂藥物市場格局正在被重塑。

一個屬于他汀類藥物的時代正在逝去。

02?PCSK9抑制劑登上舞臺

雖然他汀類藥物在降脂藥領(lǐng)域擁有穩(wěn)固的霸主地位，但其使用時也存在一些局限性，如在治療動脈粥樣硬化中單用他汀治療LDL-C達(dá)標(biāo)率不高、加倍劑量降脂療效有限、不耐受、需要每日服用容易導(dǎo)致漏服等。

這些不足導(dǎo)致，患者迫切需要一款更安全、強效的降脂藥物來解決他汀類藥物存在的問題?；谶@一預(yù)期，新型降脂藥PCSK9抑制劑在2015年7月橫空出世，為患者提供了全新的治療模式。

PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）會與LDL-R（低密度脂蛋白受體）結(jié)合，加速LDL-R的降解。由于LDL缺少受體，因此其攜帶的低密度膽固醇無法被肝臟清除，這也就自然導(dǎo)致了人類血脂的身高。

與他汀類藥物抑制膽固醇的合成不同，PCSK9抑制劑通過與血液中PCSK9結(jié)合，阻礙其結(jié)合細(xì)胞表面LDL-R，從而導(dǎo)致細(xì)胞表面的LDL-R數(shù)量增加，使血液中的LDL-C減少。

相關(guān)臨床數(shù)據(jù)顯示，與他汀類藥物相比，PCSK9抑制劑能夠降低LDL-C水平50%以上，并降低心血管疾病風(fēng)險；除注射部位反應(yīng)外，PCSK9抑制劑的安全性與安慰劑組相當(dāng)，不會引起肌肉毒性、肝酶升高、神經(jīng)認(rèn)知事件、新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，重大副作用罕見。

PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，不僅為患者提供了更多降脂治療方案，也讓高血脂這個逐漸萎縮的賽道重新有了新的增長點。

截止目前，全球共有四款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是安進的依洛尤單抗（Repatha）、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（Praluent）、諾華的英克司蘭（Leqvio）、信達(dá)生物的托萊西單抗。

Repatha與Praluent均是2015年獲批的產(chǎn)品，但兩者營收增速卻并不相同。在安進的助力下，Repatha早在2021年就突破10億美元大關(guān)，成為藥王級產(chǎn)品，2023年營收更是飆升至16.35億美元。而Praluent雖然營收也在增長，但卻在2018年開始出現(xiàn)放緩，至2023年也不過僅有6.4億美元的營收。

除兩款2015年獲批的PCSK9單抗藥物外，諾華的小核酸藥物L(fēng)eqvio于2020年12月獲批上市。憑借較長的藥效，讓其銷量急劇上升，2023年Leqvio全年銷售額3.55億美元，同比增長2.17倍，有望在今年實現(xiàn)銷售端的進一步放量。

聚焦國內(nèi)市場，Repatha和Praluent分別于2018年及2019年獲批，并在2021年納入醫(yī)保；諾華的Leqvio也在去年8月獲批上市。就在Leqvio上市同月，信達(dá)生物的托萊西單抗也獲批上市，成為首個國產(chǎn)PCSK9抑制劑，也是全球第三個PCSK9單抗藥物。

托萊西單抗的上市，標(biāo)志著國內(nèi)PCSK9抑制劑開始進入自主創(chuàng)新時代。

03?PCSK9的爆發(fā)元年？

安進Repatha商業(yè)化得到驗證，PCSK9已然成為他汀類藥物之后最為有效的降脂靶點。

在巨大的潛在市場誘惑下，國內(nèi)外企業(yè)爭相布局PCSK9抑制劑新藥，PCSK9也成為降脂藥賽道競爭最為激烈的靶點。

目前除已上市的4款PCSK9抑制劑外，另有至少23款PCSK9藥物處于臨床實驗階段，其中康方的伊努西單抗、君實的昂戈瑞西單抗、恒瑞的瑞卡西單抗都處于申報上市的階段。

昂戈瑞西單抗（君實生物）

君實生物是國內(nèi)首個進入臨床的PCSK9藥物，早在2016年8月就獲得IND許可。但較為可惜的是，它還是在臨床之中慢了信達(dá)生物一步。2023年4月，昂戈瑞西單抗正式提交NDA，并于4月初提交了兩項新適應(yīng)癥NDA。它是目前適應(yīng)癥布局最廣的國產(chǎn)PCSK9藥物，也極有可能成為第二款上市的國產(chǎn)PCSK9藥物。

伊努西單抗（康方生物）

伊努西單抗是康方生物與東瑞制藥合資公司康融東方開發(fā)的創(chuàng)新PCSK9單克隆抗體，用于治療原發(fā)型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。它于2017年5月獲批IND，并于2023年6月提交NDA。

瑞卡西單抗（恒瑞醫(yī)藥）

瑞卡西單抗同樣是一款抗PCSK9的人源化單克隆抗體，用于治療高膽固醇血癥患者。臨床研究結(jié)果顯示，瑞卡西單抗聯(lián)合他汀類藥物可顯著降低高膽固醇血癥患者“壞膽固醇”水平，給藥間隔時間長達(dá)12周。雖然瑞卡西單抗在2018年3月才進入臨床研究，但其卻憑借恒瑞醫(yī)藥超凡的臨床執(zhí)行力，與康方生物同月提交NDA。

目前，這三款PCSK9單抗均進入NDA環(huán)節(jié)，極有可能在今年獲批。再加上信達(dá)生物的托萊西單抗和兩款進口產(chǎn)品，國內(nèi)PCSK9單抗極有可能進入商業(yè)化爆發(fā)元年。

不過，PCSK9單抗藥物本身也存在一定的局限性。首先，注射劑型的PCSK9單抗不如口服的他汀類藥物使用方便，Repatha和Praluent需要每月注射1-2次，患者依從性較低；其次目前PCSK9單抗藥物每年用藥成本是他汀類藥物是數(shù)倍，一定程度上限制了其臨床使用。

因此，開發(fā)長效藥物以及更便捷的口服藥物是各大藥企下階段需要攻克的重點。

小核酸藥物的高特異性、高效性以及長效性對慢病管理有著得天獨厚的優(yōu)勢。除了諾華的Leqvio，國內(nèi)的瑞博生物、大睿生物、靖因生物、圣因生物、安龍生物等也已進行了布局，其中瑞博生物的RBD7022、圣因生物的SGB-3403、大睿生物的RN-0191已進入臨床I期。

此外，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反義寡核苷酸（ASO）同樣屬于小核酸藥物，在2b期臨床試驗中，該藥將高膽固醇血癥患者的LDL-C水平降低73%。同時，針對該藥的口服劑型也在研究中。

在口服PCSK9抑制劑方面，多肽及小分子化藥更有優(yōu)勢。

默沙東的MK-0616是一種大環(huán)多肽化合物，具有同時擾亂低密度脂蛋白受體和PCSK9蛋白結(jié)合的能力。2023年7月，該藥進入III期臨床研究。

國內(nèi)西威埃醫(yī)藥研發(fā)的CVI-LM001是世界上首個進入臨床Ⅱ期研究階段的口服小分子PCSK9合成抑制劑。已完成的四個I期臨床試驗結(jié)果顯示，該藥有優(yōu)異的安全性、耐受性和良好的藥代動力學(xué)特征。

長效和口服PCSK9抑制劑的出現(xiàn)補齊了PCSK9單抗藥物的短板，這也是這個龐大的潛力賽道未來進一步迭代的空間。隨著國內(nèi)布局PCSK9藥物企業(yè)的增多，高血脂治療格局或?qū)⒂瓉砣骖嵏?，而?dāng)下的2024年則有可能是一切的源點。?????????